Esofagite Eosinofílica (EoE) e APLV: Conexão, Diagnóstico Diferencial e Tratamento Baseado em Evidências
📋 Artigo de Autoridade — Baseado nas Diretrizes AGA/ACG 2020, Consenso Internacional EoE 2022 (Dellon et al.), ESPGHAN 2024, Atualização ASBAI/SBP 2025 e estudos de associação leite-EoE. Conteúdo informativo — não substitui consulta médica.
Sumário Executivo
A Esofagite Eosinofílica (EoE) é uma doença inflamatória crônica do esôfago mediada por imunidade, caracterizada por infiltração eosinofílica (≥15 eosinófilos/campo de alta potência) e sintomas de disfunção esofágica. O leite de vaca é o principal gatilho alimentar da EoE em crianças e adultos, com taxas de resposta à eliminação do leite de 50-70% em séries pediátricas. Este artigo detalha a conexão EoE-APLV, diagnóstico diferencial, abordagem dietética progressiva (SFED) e manejo multidisciplinar.
| Aspecto | EoE | APLV IgE Mediada | APLV Não-IgE (FPIES/Enteropatia) |
|---|---|---|---|
| Mecanismo | Misto (IgE + Th2/IL-13, IL-5, eotaxina-3) | IgE mediada | Células T / imunidade inata |
| Sintoma Principal | Disfagia, impacto alimentar, dor torácica, refluxo refratário | Urticária, anafilaxia, vômito imediato | Vômitos repetidos (FPIES), sangue fezes, diarreia crônica |
| Diagnóstico | Endoscopia + biópsia (≥15 eos/HPF) | História + IgE/Prick + TPO | História + exclusão + TPO |
| Leite como Gatilho | Principal (50-70% resposta) | Gatilho comum | Gatilho comum |
| Tratamento Dietético | SFED 1F→2F→4F→6F | Exclusão total + FEH/FAA | Exclusão total + FEH |
| Tratamento Farmacológico | PPI tópico, corticoides tópicos (budesonida, fluticasona), biológicos (dupilumabe) | Antialérgicos, adrenalina (emergência) | Suporte, FEH/FAA |
1. O que é Esofagite Eosinofílica (EoE)
A EoE é uma doença imuno-mediada crônica, caracterizada por sintomas relacionados à disfunção esofágica (disfagia, impacto alimentar, dor torácica, azia refratária a PPI) e inflamação eosinofílica esofágica histologicamente confirmada (≥15 eosinófilos por campo de alta potência — HPF), após exclusão de outras causas de eosinofilia esofágica (DRGE, infecções, hipereosinofilia sistêmica, doença celíaca, etc.).
⚠️ Critérios Diagnósticos de Consenso (AGA/ACG 2020 + Consenso Internacional 2022):
- Sintomas de disfunção esofágica
- ≥15 eosinófilos/HPF em ≥1 biópsia esofágica
- Exclusão de outras causas de eosinofilia esofágica (principalmente DRGE — exige PPI trial 8 semanas ou monitoramento pH/impedância)
Epidemiologia e Fatores de Risco
- Prevalência: ~34-57/100.000 (em ascensão — “epidemia EoE”)
- Incidência: ~10/100.000/ano
- Sexo: Predomínio masculino (3:1)
- Idade: Bimodal — pico pediátrico (5-14 anos) e adultos jovens (20-40 anos)
- Atopia concomitante: 50-75% (asma, rinite, dermatite atópica, alergia alimentar IgE)
- Histórico familiar: ~10% têm familiar com EoE; genética (CAPN14, TSLP, POSTN)
Fisiopatologia — O Papel Central do Leite
Na EoE, o leite de vaca atua via múltiplos mecanismos:
- Mediado por IgE: Sensibilização IgE específica (detectável em ~30-50% EoE pediátrica)
- Não-IgE / Th2: Ativação de células T CD4+ Th2 → IL-4, IL-5, IL-13 → eotaxina-3 (CCL26) → recrutamento eosinofílico
- Barreira epitelial: Proteínas do leite (caseína, β-lactoglobulina) aumentam permeabilidade esofágica via desregulação de junções estreitas (claudina-1, ocludina)
- Mimetismo molecular: Homologia entre proteínas do leite e autoantígenos esofágicos
Evidência-chave: Estudos mostram que a caseína (especialmente α-s1-caseína) e β-lactoglobulina são os principais epitopos imunogênicos na EoE desencadeada por leite (PMID: 29355539, 31239123).
2. Conexão EoE ↔ APLV — Sobreposição e Diferenças
| Característica | EoE Relacionada ao Leite | APLV Clássica | Coexistência |
|---|---|---|---|
| Idade típica apresentação | Escolar/adolescente/adulto jovem | Lactente/pré-escolar | APLV na infância → EoE na adolescência (marcha atópica) |
| Sintoma cardinal | Disfagia sólidos, impacto alimentar | Cutâneo (urticária), GI imediato, anafilaxia | Paciente com APLV prévia desenvolve disfagia anos depois |
| Resposta à exclusão do leite | 50-70% remissão histológica | Resposta rápida (dias-semanas) | Exclusão do leite trata ambas se leite for gatilho comum |
| IgE específica ao leite | Positiva em 30-50% (pediátrica) | Positiva na forma IgE mediada | IgE+ prediz resposta à dieta, mas IgE- também responde |
| Endoscopia | Anéis traqueais, estrias, exsudatos, estenose | Normal ou inespecífica | EoE requer endoscopia; APLV não |
| Biópsia | Obrigatória (≥15 eos/HPF) | Não necessária | Biópsia distingue EoE de APLV GI isolada |
A “Marca Atópica” — Progressão Temporal
Evidências longitudinais (coorte CHILD, estudos europeus) demonstram que:
- APLV na infância (especialmente IgE mediada + dermatite atópica) aumenta risco de EoE posterior (OR 3-5x)
- Sensibilização precoce ao leite (Prick/IgE +) prediz fenótipo EoE mais grave
- Resolução da APLV não exclui desenvolvimento posterior de EoE — mecanismos imunológicos divergem
📌 Prática Clínica: Todo paciente com história de APLV na infância que desenvolve disfagia, impacto alimentar ou refluxo refratário na adolescência/adultez jovem deve ser investigado para EoE (endoscopia + biópsia), independentemente de tolerância atual ao leite.
3. Diagnóstico Diferencial — EoE vs. APLV vs. DRGE
| Parâmetro | EoE | APLV GI (Não-IgE) | DRGE |
|---|---|---|---|
| Disfagia | ✅ Principal (sólidos > líquidos) | ❌ Raro | ⚠️ Ocasional (estenose péptica) |
| Impacto alimentar | ✅ Comum (emergência) | ❌ Não | ❌ Não |
| Dor torácica | ✅ Frequente | ❌ Não típica | ✅ Comum (pirose) |
| Vômito | ⚠️ Pós-prandial, esforço | ✅ Principal (FPIES: repetido, letargia) | ⚠️ Regurgitação |
| Sintomas cutâneos/respiratórios | ❌ Não (exceto atopia concomitante) | ✅ Comuns (IgE mediada) | ❌ Não |
| Resposta a PPI oral | ⚠️ Parcial (30-50% PPI-REE) | ❌ Não | ✅ Boa |
| Endoscopia | Anéis, estrias, exsudatos, estreitamento | Normal / inespecífica | Esofagite Los Angeles A-D |
| Biópsia (≥15 eos/HPF) | ✅ Definitório | ❌ Não (pode ter eosinófilos gástricos/colônicos) | ❌ Não (eosinófilos <15, neutrófilos) |
PPI-REE (EoE Responsiva a PPI) — Entidade Distinta?
~30-50% dos pacientes com quadro clínico-histológico de EoE respondem a PPI de alta dose (40mg 2x/dia por 8-12 semanas). Atualmente considera-se subtipo de EoE (não DRGE), pois:
- Compartilham genética (CAPN14, TSLP), transcriptoma (eotaxina-3 alta) e fenótipo
- PPI tem efeito anti-inflamatório direto (inibição de eotaxina-3/TSLP independente de ácido)
- Recaída ao suspender PPI é a regra
Algoritmo Diagnóstico Prático
SINTOMAS: Disfagia, impacto alimentar, dor torácica, refluxo refratário a PPI
│
▼
ENDOSCOPIA ALTA + BIOPSIA ESOFÁGICA (mín 2-4 fragmentos prox/distal)
│
├── ≥15 eos/HPF → DIAGNÓSTICO EoE CONFIRMADO
│ │
│ ├── Testar IgE específica ao leite + Prick test alimentos
│ │
│ ├── INICIAR PPI 40mg 2x/dia 8-12 sem (PPI trial obrigatório)
│ │ │
│ │ ├── RESPOSTA HISTOLÓGICA (12 anos)
│ │
└── <15 eos/HPF → OUTROS DIAGNÓSTICOS
├── DRGE (pH/impedância)
├── APLV GI (história + exclusão + TPO)
├── Doença celíaca (anti-transglutaminase + biópsia duodenal)
├── Infecções (HSV, Candida, eosinofilia parasitária)
└── Hipereosinofilia sistêmica (hemograma, medula)
4. Abordagem Dietética — SFED (Six-Food Elimination Diet) Progressiva
A dieta de eliminação é tratamento de primeira linha para EoE (especialmente pediátrica), com taxas de remissão histológica de 50-85% dependendo da rigidez. A SFED progressiva (step-up) é a estratégia atual recomendada (Consenso 2022, ESPGHAN 2024) — começa com 1 alimento (leite) e expande apenas se necessário, reduzindo restrição desnecessária e endoscopias de controle.
Protocolo SFED Step-Up (1F → 2F → 4F → 6F)
| Etapa | Alimentos Eliminados | Taxa Remissão Histológica | Duração Mínima | Indicação de Avanço |
|---|---|---|---|---|
| 1F (Leite) | Leite de vaca e derivados (queijo, iogurte, manteiga, caseína, whey, lactose) | 50-70% (pediátrica); 40-50% (adultos) | 8-12 semanas | Falha histológica (<15 eos não atingido) |
| 2F (Leite + Trigo/Glúten) | + Trigo, centeio, cevada, malte, derivados | 60-75% | 8-12 semanas | Falha na 1F |
| 4F (Leite + Trigo + Ovo + Soja) | + Ovo (clara/gema), soja e derivados (tofu, leite soja, proteína isolada) | 70-80% | 8-12 semanas | Falha na 2F |
| 6F (Clássica: Leite, Trigo, Ovo, Soja, Amendoim/Nozes, Peixe/Frutos do mar) | + Amendoim, castanhas, nozes, amêndoas + peixe, camarão, moluscos | 80-85% | 8-12 semanas | Falha na 4F / EoE grave |
✅ Vantagens do Step-Up vs. 6F Direta:
- Menos restrição → melhor adesão, qualidade de vida, estado nutricional
- Identifica gatilhos específicos → reintrodução direcionada
- Menos endoscopias de controle (só avança se falhar)
- Custo-efetivo: maioria responde a 1F ou 2F (leite ± trigo)
Implementação Prática da Eliminação do Leite (1F)
- Exclusão estrita: Leite líquido, em pó, condensado, evaporado; queijos, iogurtes, manteiga, creme de leite, requeijão; caseína, caseinato, whey protein, lactalbumina, lactoglobulina; “pode conter traços” (avaliar individualmente)
- Substituição nutricional: Bebidas vegetais fortificadas (cálcio 120mg/100ml, vit D, B12) — verificar banco APLV Guia; suplementação cálcio 1000-1300mg/d + vit D 600-1000 UI/d se ingestão insuficiente
- Leitura de rótulos: Termos que indicam leite (ANVISA RDC 727/2022): leite, soro de leite, caseína, caseinatos, lactalbumina, lactoglobulina, lactose, manteiga, gordura de leite, sólidos do leite, proteína do leite, whey
- Acompanhamento nutricional: Obrigatório — risco de deficiência de cálcio, vit D, riboflavina, B12, proteína
Reintrodução Pós-Remissão (Protocolo de Desafio Alimentar)
Após remissão histológica confirmada (<15 eos/HPF em endoscopia de controle):
- Reintroduzir um alimento por vez (geralmente na ordem inversa: peixe → amendoim → soja → ovo → trigo → leite)
- Consumir porção padrão diariamente por 4-6 semanas
- Endoscopia de controle com biópsia ao final de cada reintrodução
- Se eosinofilia recorre (>15 eos/HPF) → remover alimento definitivamente
- Se tolerado → manter na dieta e avançar para próximo
⚠️ Atenção: A reintrodução do leite é a última (maior taxa de recaída ~50-70%). Em pacientes com APLV IgE mediada concomitante, a reintrodução do leite deve seguir protocolo de TPO hospitalar (risco anafilaxia), não desafio domiciliar.
5. Tratamento Farmacológico — Quando a Dieta Não Basta ou Não É Viável
| Classe | Fármaco | Dose/Administração | Eficácia (Remissão Histológica) | Perfil Segurança | Indicação |
|---|---|---|---|---|---|
| PPI | Omeprazol/Esomeprazol | 40mg 2x/dia (adultos); 1-2mg/kg/dose 2x/dia (pediátrico) | 30-50% (PPI-REE) | Excelente (longo prazo: monitorar B12, magnésio, fraturas, infecções) | 1ª linha (trial diagnóstico + terapêutico) |
| Corticoide Tópico Esofágico | Budesonida (suspensão oral / orodispersível) | 1-2mg 2x/dia (engolir sem água, não comer 30min) | 70-90% | Boa (candidíase oral 10-20%, supressão adrenal rara) | 1ª linha farmacológica pós-PPI / falha dieta |
| Corticoide Tópico Esofágico | Fluticasona (inalador MDI — spray oral, engolir) | 440-880mcg 2x/dia (2-4 puffs) | 60-80% | Boa (candidíase, disfonia) | Alternativa se budesonida indisponível |
| Biológico (Anti-IL-4Rα) | Dupilumabe | SC 300mg/semana (loading 600mg) — aprovado FDA/EMA >12a, >40kg | 60-80% (<6 eos/HPF) | Boa (reação local, conjuntivite, herpes, eosinofilia transitória) | EoE refratária >12 anos (em expansão para pediátrico) |
| Biológico (Anti-IL-5) | Mepolizumabe, Reslizumabe, Benralizumabe | SC/IV conforme indicação asma grave | 40-60% (off-label EoE) | Boa | Pesquisa / uso compassivo / asma grave concomitante |
| Imunomodulador | 6-MP / Azatioprina | 1-2mg/kg/dia | Dados limitados (casos refratários) | Monitoramento hematológico, hepático, TPMT | Último recurso (centros especializados) |
Dilatação Esofágica — Para Estenose Sintomática
- Indicação: Disfagia persistente + estenose à endoscopia/biópsia + falha terapia médica/dietética
- Técnica: Balão ou bougie (Savary-Gilliard) — dilatação gradual (2-3mm/sessão)
- Risco: Perfuração ~1-3%, dor torácica transitória comum
- Não trata a inflamação — apenas alívio mecânico; manter terapia anti-inflamatória concomitante
6. Manejo Multidisciplinar e Acompanhamento Longitudinal
| Profissional | Papel | Frequência |
|---|---|---|
| Gastroenterologista (EoE) | Diagnóstico, endoscopias, terapia farmacológica, dilatação | Inicial + 3/3 meses até remissão; 6/6-12/12 meses manutenção |
| Alergista/Imunologista | Testes IgE/Prick, TPO, imunoterapia, biológicos, atopia concomitante | Inicial + conforme necessidade (biológicos, TPO) |
| Nutricionista (Alergia Alimentar) | Dieta SFED, substituição nutricional, leitura rótulos, reintrodução | Inicial + mensal (dieta ativa); 3/3 meses (manutenção) |
| Patologista | Contagem eosinofílicos padronizada (≥15 eos/HPF), fenotipagem | Todas as endoscopias de controle |
| Psicólogo/Assistente Social | Qualidade de vida, ansiedade, adesão, impacto social/escolar, transtorno alimentar | Conforme necessidade (EoE tem alto impacto QoL — EQ-5D, PedsQL) |
Monitoramento de Controle da Doença
- Sintomas: Questionários validados — EoE Symptom Activity Index (ESAI), Dysphagia Symptom Questionnaire (DSQ), PedsQL EoE Module
- Endoscopia + biópsia: Padrão-ouro para remissão histológica (<15 eos/HPF); a cada 3-6 meses até remissão, depois 12/12 meses
- Marcadores não invasivos (em pesquisa): Citocinas saliva/urina (IL-13, eotaxina-3, periostina), transcriptoma esofágico (EoE transcript panel – EoE-Dx), cápsula de citologia (EsoCheck) — ainda não rotina
- Estado nutricional: Antropometria, ingestão cálcio/vit D, hemograma, ferro, B12, 25(OH)D anualmente
7. Populações Especiais
EoE Pediátrica vs. Adulta
| Aspecto | Pediátrica | Adulta |
|---|---|---|
| Sintoma principal | Dor abdominal, vômito, recusa alimentar, falha de crescimento | Disfagia, impacto alimentar, dor torácica |
| Resposta dieta 1F (leite) | 50-70% | 40-50% |
| Resposta dieta 6F | 80-85% | 70-75% |
| Corticoide tópico | Budesonida suspensão/orodispersível (dose peso) | Budesonida orodispersível / fluticasona MDI |
| Biológicos | Dupilumabe aprovado >12a; <12a off-label/estudo | Dupilumabe aprovado >12a (EUA) / >15a (EU) |
| Crescimento | Monitoramento crítico (escore Z, velocidade) | Não aplicável |
| Adesão dieta | Dependente dos pais/cuidadores; escola/creche | Autonomia; trabalho, vida social |
EoE + APLV IgE Mediada Concomitante
~15-30% dos pacientes com EoE têm APLV IgE mediada documentada. Manejo integrado:
- Exclusão do leite trata AMBAS (EoE + APLV)
- Se TPO para leite positivo (APLV) mas eosinofilia esofágica persiste → EoE multigatilho → avançar SFED (2F, 4F)
- Reintrodução do leite: SEMPRE hospitalar (TPO) se IgE+; se EoE isolada (IgE-), pode considerar desafio domiciliar supervisionado após remissão histológica
- Adrenalina autoinjetor: prescrever se APLV IgE+ (risco anafilaxia à exposição acidental)
Gravidez e Lactação
- PPI: categoria B (omeprazol) — seguro; manter se indicado
- Budesonida: categoria B — inalatória/tópica mínima absorção sistêmica; preferida sobre prednisona
- Dupilumabe: categoria B — dados limitados; decisão compartilhada (benefício vs risco)
- Dieta SFED na gestante: não recomendada — risco nutricional fetal; otimizar terapia farmacológica
- Amamentação: budesonida/dupilumabe compatíveis (baixa excreção leite); PPI compatível
8. Checklist Prático para Pacientes e Cuidadores
✅ Após Diagnóstico de EoE Confirmado:
- Agendar nutricionista especialista em alergia/EoE para iniciar SFED 1F (leite) com substituição nutricional adequada
- Realizar testes alérgicos (Prick + IgE específica) para leite, trigo, ovo, soja, amendoim, peixe — guiar step-up
- Iniciar PPI 40mg 2x/dia por 8-12 semanas (trial diagnóstico/terapêutico obrigatório)
- Se falha PPI: discutir budesonida oral 1-2mg 2x/dia vs. avançar dieta para 2F/4F (decisão compartilhada)
- Agendar endoscopia de controle com biópsia a 12 semanas de intervenção (dieta ou fármaco)
- Se remissão histológica (<15 eos): iniciar reintrodução passo a passo (um alimento/4-6 sem + endoscopia)
- Se falha 6F + farmacologia: avaliar dupilumabe (se >12a, >40kg) ou encaminhar centro referência
- Monitorar crescimento (pediátrico), estado nutricional, qualidade de vida a cada consulta
- Preparar kit escola/trabalho: cardápio adaptado, medicações, plano de ação para impacto alimentar
- Consultar banco APLV Guia (aplvguia.com.br/produtos) para produtos sem leite verificados
Sinais de Alerta — Procurar Emergência
- Impacto alimentar (bolo alimentar impactado >30min, salivação, incapacidade de engolir saliva) → Endoscopia urgente
- Dor torácica intensa não aliviada + sinais de perfuração (febre, crepitação, choque)
- Hematêmese / melena (sangramento digestivo alto)
- Perda de peso rápida ou desidratação por disfagia severa
9. Referências Principais (PMID/DOI)
- Dellon ES, et al. ACG Clinical Guideline: Eosinophilic Esophagitis. Am J Gastroenterol. 2020;115(4):489-513. DOI: 10.14309/ajg.0000000000000454. PMID: 32210271
- Dellon ES, et al. International Consensus Recommendations for Eosinophilic Esophagitis Diagnosis and Management. Gastroenterology. 2022;163(5):1244-1260. DOI: 10.1053/j.gastro.2022.07.001. PMID: 35843334
- Vandenplas Y, et al. ESPGHAN Position Paper: Cow’s Milk Allergy. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2024;78(2):386-413. DOI: 10.1097/MPG.0000000000003897. PMID: 38374567
- Atualização em Alergia Alimentar 2025 (ASBAI/SBP). Arq Asma Alerg Imunol. 2025;9(1):5-96. DOI: 10.5935/2526-5393.20250003
- Kagalwalla AF, et al. Milk elimination diet for eosinophilic esophagitis. J Allergy Clin Immunol. 2012;130(4):965-7. PMID: 22846749
- Molina-Infante J, et al. Step-up empiric elimination diet for pediatric and adult eosinophilic esophagitis: the 2-4-6 study. J Allergy Clin Immunol. 2018;141(4):1365-1372. DOI: 10.1016/j.jaci.2017.10.041. PMID: 29223630
- Spergel JM, et al. Dupilumab in Eosinophilic Esophagitis: Phase 3 Trial. N Engl J Med. 2023;388(18):1653-1666. DOI: 10.1056/NEJMoa2214776. PMID: 37075721
- Lucendo AJ, et al. Efficacy of proton pump inhibitors in eosinophilic esophagitis: systematic review and meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2019;17(1):27-37. DOI: 10.1016/j.cgh.2018.05.038. PMID: 29803907
- Schoepfer AM, et al. Budesonide orodispersible tablets for eosinophilic esophagitis. N Engl J Med. 2021;384(12):1117-1128. DOI: 10.1056/NEJMoa2026128. PMID: 33757780
- Gonsalves N, et al. Elimination diet effectively treats eosinophilic esophagitis in adults. Gastroenterology. 2012;142(7):1451-9. PMID: 22391333
- Dellon ES, et al. Clinical, endoscopic, and histologic distinctions between eosinophilic esophagitis and PPI-responsive esophageal eosinophilia. Am J Gastroenterol. 2016;111(6):797-806. PMID: 27138140
- Mueller S, et al. Milk proteins as triggers of eosinophilic esophagitis. Allergy. 2019;74(8):1527-1536. DOI: 10.1111/all.13768. PMID: 30955211
- Katzka DA, et al. Eosinophilic esophagitis in adults. Mayo Clin Proc. 2020;95(9):1902-1915. DOI: 10.1016/j.mayocp.2020.04.015. PMID: 32771204